Αναζήτηση στο περιοδικό

Οι ασθενείς με ήπιο επιμένον άσθμα αποτελούν τη μεγάλη πλειονότητα των ασθματικών ασθενών σε ποσοστό που φτάνει το 70%. Αποκαλούνται η «σιωπηλή πλειονότητα» γιατί σπάνια επισκέπτονται τον οικογενειακό τους ιατρό με συμπτώματα της νόσου και σπάνια πηγαίνουν στο Νοσοκομείο. Γι’ αυτό το λόγο δεν έχει δοθεί η απαιτούμενη προσοχή στη νοσηρότητα που σχετίζεται με το ήπιο επιμένον άσθμα. Στην πραγματικότητα, οι περισσότερες μελέτες που υποτίθεται ότι περιέλαβαν ασθενείς με ήπιο άσθμα έχουν συμπεριλάβει ασθενείς με ήπιο έως μέτριο άσθμα με FEV1 περίπου 70% της προβλεπόμενης ή χρήση β2-αγωνιστή κατ’επίκληση 2-3 φορές/ημέρα ή και τα δύο^1-4. Στη μελέτη OPTIMA αξιολογήθηκε η προσθήκη μακράς δράσης β2-αγωνιστή (LABA) στα εισπνεόμενα κορτικοειδή (ICS) ως προς τη μείωση των ασθματικών παροξύνσεων σε ασθενείς με ήπιο επιμένον άσθμα. Στη μελέτη αυτή υπήρχαν δύο ομάδες ασθενών: η ομάδα Α περιέλαβε 700 ασθενείς με ήπιο επιμένον άσθμα που δεν είχαν ποτέ λάβει ICS. Στην ομάδα αυτή, η βουδεσονίδη (200mg/ημέρα) συγκρίθηκε με την ίδια δόση ICS + φορμοτερόλη ή placebo για 1 έτος. Η πρωταρχική παράμετρος που αξιολογήθηκε ήταν η συχνότητα των παροξύνσεων. Αυτή βρέθηκε να είναι στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερη στην ομάδα που έλαβε placebo σε σύγκριση με την ομάδα που έλαβε τη χαμηλή δόση ICS. Ο συνδυασμός βουδεσονίδης-φορμοτερόλης δεν προσέφερε κανένα επιπρόσθετο όφελος σε σύγκριση με τη βουδεσονίδη μόνη5. Τα ευρήματα αυτά δείχνουν ότι σε ασθενείς με ήπιο επιμένον άσθμα που δεν έχουν λαβει προηγουμένως ICS, η χαμηλή δόση ICS είναι η προτιμώμενη θεραπευτική επιλογή. Στην ομάδα Β συμπεριλήφθηκαν ασθενείς με μέτριο επιμένον άσθμα. Αυτοί οι ασθενείς έδειξαν σημαντική ελάττωση στη συχνότητα των ασθματικών παροξύνσεων όταν η φορμοτερόλη προστέθηκε στη βουδεσονίδη. Το εύρημα αυτό δείχνει ότι ο συνδυασμός LABA/ICS ωφελεί ασθενείς με μέτριο επιμένον άσθμα που δεν ελέγχονται ικανοποιητικά μόνο με ICS⁵. Στη μελέτη START 7000 ασθενείς με ήπιο επιμένον άσθμα έλαβαν βουδεσονίδη ή placebo για 3 χρόνια. Στον τρίτο χρόνο της μελέτης το 50% των ασθματικών που έλαβαν placebo χρειάστηκαν επιπρόσθετη θεραπεία με κορτικοειδή και το 6% παρουσίασε σοβαρή παρόξυνση ενώ το 30% των ασθενών που ελάμβαναν βουδεσονίδη χρειάστηκε επιπρόσθετη θεραπεία με κορτικοειδή και 3% παρουσίασε σοβαρή παρόξυνση. Οι μεταβολές στον προ- και μετά βρογχοδιαστολή FEV1 αν και ήταν στατιστικά σημαντικές ήταν ωστόσο μικρές στο τέλος των 3 ετών θεραπείας⁶. Στη μελέτη IMPACT οι ερευνητές αξιολόγησαν την διαλείπουσα χορήγηση ICS, κατευθυνόμενη από ένα πλάνο με βάση τα συμπτώματα του ασθενούς μόνη ή προστιθέμενη σε καθημερινή θεραπεία με βουδεσονίδη ή με αντιλευκοτριένια σε 225 ασθενείς με ήπιο επιμένον άσθμα για 1 χρόνο⁷. Τα ευρήματα της μελέτης έδειξαν ότι οι ασθενείς αυτοί μπορεί να θεραπεύονται αποτελεσματικά με διαλείπουσες ώσεις ICS ή από του στόματος κορτικοειδών μαζί με ένα πλάνο δράσης (action plan). Το συμπέρασμα αυτό προέκυψε από τους ερευνητές παρόλο που η τακτική καθημερινή χορήγηση ICS υπερτερούσε σημαντικά της διαλείπουσας χορήγησης στη βελτίωση του προ βρογχοδιαστολής FEV1, στα σκορ συμπτωμάτων, στις ημέρες ελεύθερες συμπτωμάτων άσθματος, στη βρογχική υπεραντιδραστικότητα και στους δείκτες φλεγμονής όπως τα ηωσινόφιλα πτυέλων και το εκπνεόμενο μονοξείδιο του αζώτου (eNO). Δεν παρατηρήθηκε διαφορά στις παροξύνσεις μεταξύ των δυο ομάδων. Οι παροξύνσεις αποτελούν σημαντική παράμετρο αποτελεσματικότητας αφού είναι γνωστό ότι ακόμα και ασθενείς με ήπιο επιμένον άσθμα μπορεί να παρουσιάσουν σοβαρές ή και δυνητικά θανατηφόρες παροξύνσεις.

Η αξιολόγηση ασθενών με ήπιο επιμένον άσθμα είναι δύσκολη. Αυτό συμβαίνει γιατί η βελτίωση του FEV1 και της PEF που αποτελούν πρωταρχικές παραμέτρους αξιολόγησης στις μελέτες ασθματικών δεν αποτελούν την καλύτερη επιλογή στο ήπιο επιμένον άσθμα και το ίδιο ισχύει και για τα σκορ συμπτωμάτων και τα ερωτηματολόγια ποιότητας ζωής. Έτσι απαιτούνται μελέτες με πολύ μεγάλο αριθμό ασθενών για να γίνουν διακριτές μικρές μεταβολές όπως αναμένεται να είναι σε αυτές τις παραμέτρους. Οι τρέχουσες θέσεις ομοφωνίας της GINA συνιστούν θεραπεία με χαμηλή δόση ICS για ασθματικούς ασθενείς στο βήμα 2 που ουσιαστικά είναι οι ασθενείς με ήπιο επιμένον άσθμα σύμφωνα με την προηγούμενη ταξινόμηση⁸. Η χορήγηση της χαμηλής δόσης ICS προτείνεται να διαρκεί τουλάχιστον 3 μήνες ώστε να είναι εφικτό να φανεί θεραπευτικό όφελος.

Κατά συνέπεια ένα άλλο ερώτημα ανακύπτει: Ποιός είναι ο καλύτερος τρόπος για αποκλιμάκωση της θεραπείας σε έναν ασθενή με ήπιο επιμένον άσθμα που ελέγχεται ικανοποιητικά με χαμηλή ως μέτρια δόση ICS ; Τον Μάιο του 2007 οι αναγνώστες του περιοδικού New England Journal of Medicine ερωτήθηκαν να επιλέξουν μια από τις τρεις ακόλουθες επιλογές: (1) κατ’επίκληση ICS/αλβουτερόλη με μια συσκευή για τυχόν ασθματικά συμπτώματα (2) διακοπή ICS και αντικατάστασή τους από ανταγωνιστή λευκοτριενίων (LTRA), ή (3) συνδυασμός ICS/LABA μια φορά/ημέρα⁹. Μεταξύ των Αμερικανών Ιατρών επελέγησαν εξίσου και οι τρεις επιλογές. Αυτό δημιουργεί αρχικά μια μικρή έκπληξη αφού σύμφωνα με τις τρέχουσες οδηγίες δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα που να υποστηρίζουν διαλείπουσα ή μια φορά την ημέρα χορήγηση ICS ή τη χρήση LABAs στο ήπιο επιμένον άσθμα. Επιπρόσθετα, η διακοπή των ICS και αντικατάστασή τους από μονοθεραπεία με αντιλευκοτριένια είναι ουσιαστικά η αντικατάσταση της προτεινόμενης θεραπείας από μια εναλλακτική αλλά όχι προτιμώμενη.

Η τριχογνωμία στην ιατρική επιλογή αναδεικνύει κατά τον πιο ανάγλυφο τρόπο τη διαφωνία που υπάρχει σε μια συνηθισμένη κατάσταση όπως η αποκλιμάκωση της θεραπευτικής αγωγής στο ήπιο άσθμα.

Μια πρόσφατη μεγάλη μελέτη (ALA-ACRC) περιέλαβε 500 ασθενείς με ήπιο επιμένον άσθμα που ελέγχονταν ικανοποιητικά με χαμηλή δόση ICS. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν είτε να συνεχίσουν με χαμηλή δόση ICS δυο φορές/ημέρα, είτε να λάβουν μονοθεραπεία με ανταγωνιστή λευκοτριενίων, είτε να λάβουν συνδυασμό χαμηλής δόσης ICS/LABA μία φορά την ημέρα¹⁰. Ως θεραπευτική αποτυχία καθορίστηκε η μείωση του FEV1 κατά 20% και ήταν μεγαλύτερη στην ομάδα των αντιλευκοτριενίων ενώ δεν υπήρχε διαφορά στις άλλες δυο ομάδες. Έτσι προτάθηκε ότι η αποκλιμάκωση της χαμηλής δόσης ICS δυο φορές/ημέρα μπορεί να γίνει επιτυχώς σε συνδυασμό ICS/LABA μια φορά/ημέρα, με μείωση κατά το ήμισυ της δόσης των ICS. Ωστόσο, το συμπέρασμα αυτό ανισχυροποιείται από το γεγονός ότι η μελέτη δεν περιέλαβε ομάδα με χορήγηση ICS μια φορά/ημέρα.

Μια άλλη μεγάλη τυχαιοποιημένη μελέτη περιέλαβε 455 ασθενείς με ήπιο επιμένον άσθμα που ελέγχονταν ικανοποιητικά με χαμηλή δόση ICS δυο φορές/ημέρα. Η αποκλιμάκωση της θεραπείας στους ασθενείς αυτούς έγινε με ένα από τους παρακάτω τέσσερεις τρόπους: (1) αλβουτερόλη κατ’επίκληση (2) χαμηλή δόση ICS/αλβουτερόλη κατ’επίκληση (3) χαμηλή δόση ICS δυο φορές/ημέρα (4) χαμηλή δόση ICS/ αλβουτερόλη δυο φορές/ημέρα. Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στις πρωταρχικές παραμέτρους αξιολόγησης στους τρεις βραχίονες που περιλάμβαναν ICS, αλλά η κατ’ επίκληση χαμηλή δόση ICS/ αλβουτερόλη επέτυχε τους στόχους με υποτετραπλάσια δόση ICS¹¹. Τα αποτελέσματα αυτά δείχνουν ότι λιγότερο από χαμηλή ημερήσια δόση ICS μπορεί να επαρκεί για την επίτευξη του ελέγχου της νόσου σε ήπιο επιμένον άσθμα παρέχοντας ταυτόχρονα το πλεονέκτημα της μείωσης των παροξύνσεων.

Ένα τελευταίο ερώτημα σχετικά με τα ICS στο ήπιο επιμένον άσθμα είναι το κατά πόσον η τακτική χορήγηση τους προλαμβάνει την μείωση της πνευμονικής λειτουργίας που σχετίζεται με το άσθμα και έτσι αλλάζει τη φυσική ιστορία της νόσου. Μέχρι σήμερα δεν υπάρχει τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη που να έχει απαντήσει σε αυτό το ερώτημα. Μόνο η μελέτη CAMP έδειξε ότι σε παιδιά με ήπιο-μέτριο άσθμα η απουσία τακτικής θεραπείας με ICS για 4-6 χρόνια δεν σχετίζεται με πρόοδο της νόσου¹².

Η κατ’ επίκληση χορήγηση ICS μαζί με ένα εισπνεόμενο β2-αγωνιστή βραχείας δράσης φάνηκε υποσχόμενη σε μια μελέτη, αλλά χρειάζεται επιβεβαίωση και σε άλλες. Αποτελεί αναμφισβήτητα μια ελκυστική επιλογή σε σύγκριση με την τακτική (καθημερινή) θεραπεία γιατί καθορίζει μια ελάχιστη, σχεδόν μηδαμινή έκθεση στα κορτικοειδή. Εντούτοις, δεν είναι ξεκαθαρισμένο εάν η διαλείπουσα θεραπεία με ICS που είναι κλινικά αποτελεσματική καταστέλλει και τη χρόνια φλεγμονή ή τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα που σχετίζεται με τη νόσο. Εναλλακτικά, μπορεί η διαλείπουσα χορήγηση ICS να αποτελέσει ενδιάμεσο βήμα στην πλήρη απόσυρση της θεραπείας ελέγχου εφόσον η νόσος ελέγχεται ικανοποιητικά με την τακτική θεραπεία με τα ICS.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Pearlman DS, Berger WE, Kerwin E, LaForce C, Kundu S, Banerji D. Once-daily ciclesonide improves lung function and is well tolerated by patients with mild-to moderate persistent asthma. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 1206-1212.

2. Vaquerizo MJ, Casan P, Castillo J, et al. Effect of montelukast added to inhaled budesonide on control of mild to moderate asthma. Thorax 2003; 58: 204-210.

3. Chanez P, Karlstrom R, Godard P. High or standard initial dose of budesonide to control mild-to-moderate asthma? Eur Respir J 2001; 17: 856-862.

4. Rabe KF, Pizzichini E, Stallberg B, et al. Budesonide/formoterol in a single inhaler for maintenance and relief in mild-to-moderate asthma: a randomized, double-blind trial. Chest 2006; 129: 246-256.

5. O’Byrne PM, Barnes PJ, Rodriguez-Roisin R, et al. Low dose inhaled budesonide and formoterol in mild persistent asthma: the OPTIMA randomized trial. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 1392-1397.

6. Pauwels RA, Pedersen S, Busse WW, et al. Early intervention with budesonide in mild persistent asthma: a randomized, double-blind trial. Lancet 2003; 361: 1071-1076.

7. Boushey HA, Sorkness CA, King TS, et al. Daily versus as-needed corticosteroids for mild persistent asthma. N Engl J Med 2005; 352: 1519-1528.

8. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for asthma management and prevention: NHLBI/WHO workshop report. Updated 2006.

9. Kraft M, Israel E, O’ Connor GT. Treatment of mild persistent asthma [clinical vignette]. N Engl J Med 2007; 356: 2096-2100.

10. American Lung Association Asthma Clinical Research Centers. Randomized comparison of strategies for reducing treatment in mild persistent asthma. N Engl J Med 2007; 356: 2027-2039.

11. Papi A, Canonica GW, Maestrelli P, Paggiaro P, et al. BEST study Group. Rescue use of beclomethasone and albuterol in a single inhaler. N Engl J Med 2007; 356: 2163-2173.

12. The Childhood Asthma Management Program Research Group. Long-term effects of budesonide or nedocromil in children with asthma. N Engl J Med 2000; 343: 1054-1063.